大骨節病病因尚未闡明，當前因內外主要有3種病因學說。

一、生物地球化學說

最初由原蘇聯學者提出，認為本病由1種或幾種元素過多、不足或不平衡所引起。早期曾認為與水、土鈣少及鍶多、鋇多有關。后來又主張因病區水土和主副食中含磷、錳過多而致病。這些都未能人病人體內或實驗研究中找到確切根據。

我國科學家發現大骨節病與環境低硒有密切關系：

①我國本病病區分布與低硒土壤地帶大體上一致，大部分病區土壤總硒總量在0．15mg/kg以下，糧食硒含量多低于0．020mg/kg；

②病區人群血、尿、頭發硒含量低于非病區人群，病人體內可查出與低硒相聯系的一系列代謝變化；

③病區人群頭發硒水平上升時，病情下降；

④補硒后能降低大骨節病的新發率，促進干骺端病變的修復。

但也有一些重要事實不支持低硒是本病的病因：

①有些地區低硒，并不發生大骨節病，如陜西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病區；有些地方硒并不很低，卻有本病發生，如山東的益都，山西的左權、霍縣，陜西的安康，青海的斑瑪等；

②補硒后不能完全控制本病的的新發；

③細胞培養表明，軟骨細胞生長對硒并無特殊需要；

④低硒的動物實驗不能造成類似本病的軟骨壞死。

目前，比較多的人傾向于認為低硒只是本病發病的一種條件因素。

二、真菌毒素說

認為病區谷物被某種鐮刀菌污染并形成耐熱的毒性物質，居民因食用含此種霉素的食物而得病。這一學說最初在1943—1945年間由原蘇聯學者提出，并未得到學術界普遍承認。60年代以后，我國學者楊建伯等繼續進行這一方面的研究，注意到病區玉米中檢出最多的真菌是尖孢鐮刀菌；并在病區玉米粉和面粉中檢出多量鐮刀代謝產物蘇糖醇和木糖醇，其含量與大骨節病病情之間存在“劑量效應”聯系。用病區谷物分離的鐮刀菌接種于非病區玉米制成菌糧，按10%比例加入正常飲料喂養雛雞，可引起雛雞膝關節骺板軟骨帶狀壞死。

真菌霉素說當前面臨的主要問題是：

①在流行病學上如何解釋病區近距離灶狀分布問題，用溫度、濕度、糧食收割貯存條件等難以作出令人信服的解釋；

②各病區分離出的菌種不盡相同（例如有些病區分離出的的優勢菌種是互隔交鏈孢霉而不是鐮刀菌），病區與非病區間的差別不夠規律；

③細胞培養證明，鐮刀菌毒素（如禾谷粉紅色鐮刀菌的TDP-1、梨孢鐮刀T-2等）對軟骨細胞并無選擇性毒性作用。

三、有機物中毒說

認為本病系由于病區飲水被腐殖質污染所致。在我國許多病區，民間早就把本病起因歸之于水質不良。日本學者瀧澤等人研究飲水中植物性有機物與大骨節病的關系，認為有機物中阿魏酸對羥基桂皮酸可能為致病因素。

我國在1979—1982年的永壽縣大骨節病科學考察中，測得水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節病患病變率呈正相關，與硒含量呈負相關。近年來對病區飲水中有機物的分離鑒定表明，病區與非病區腐殖酸結構的核心部分無明顯差異，小分子有機物如酚醌類、含硫和氮的苯并噻唑類化合物在病區飲水中較多出現。用遇子自旋共振（ESR）進行檢測，發現病區飲水中有明顯的自由基信號。

近年來，有些學者認為低硒、真菌毒素和飲水中有機物3者在本病發開門見山上可能有其內在聯系。即糧食受真菌污染和飲水受有機物污染的共同結果，都產生外耕牛性自由基（半醌自由基），增多的自由基進入人體可損傷軟骨細胞；在病區環境缺乏足夠的硒的保護情況下，便引起發病。

這一觀點所面臨的主要問題是，自由基和過氧化損傷為何只選擇性作用于軟骨細胞，而對其他組織不帶來明顯損害。