通宵加班、頻繁跨越時區、熬夜追劇玩手機……越來越多人面臨生物鐘紊亂的困擾，脾氣變得暴躁，出現社交障礙。有關生物節律的研究一直在開展，多數以小鼠為動物模型，但小鼠晝伏夜出的作息剛好與人類相反，給研究帶來很多障礙。

　　最近，中國科學家構建出世界首批生物節律紊亂體細胞克隆猴模型的新聞引發強烈關注，這一非人靈長類的節律紊亂模型有望給節律研究帶來新突破。

　　研究團隊成員、中國科學院神經科學研究所研究實習員仇佩緣介紹，在哺乳動物的下丘腦處有個視交叉上核，它可以根據自然界的光暗周期，通過激素和神經信號調控生理和活動節律，如果損毀視交叉上核，動物的晝夜節律會完全消失。當視交叉上核在工作時，會通過一系列節律基因進行調控，其中核心節律基因之一便是BMAL1。BMAL1蛋白會與另一個蛋白CLOCK形成異二聚體，并與其他節律相關基因結合，啟動這些基因的表達。隨著這些基因的表達產物逐漸增多，它們將進入細胞核中，反過來抑制異二聚體的作用。如此循環，使基因的轉錄水平呈現出24小時的振蕩周期，大腦才能有一個自發的24小時生物周期。

　　2015年年底，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心團隊開始通過敲除核心節律基因BMAL1構建獼猴模型。2016年中旬，8只基因編輯猴出生，其中5只被成功編輯。

　　半年后，研究人員給斷奶后的小猴佩戴智能監測手環，發現小猴夜間活動明顯增多。之后，研究人員在猴子背部皮下埋入記錄腦電和肌電的植入子，分析其睡眠周期，發現小猴的快速眼動睡眠（淺睡期）和慢波睡眠（熟睡期）明顯減少。

　　同時，研究人員搜集小猴連續兩天多個時間點的血液樣本，對其受節律調節的神經內分泌激素水平進行測定，發現幫助進入睡眠的褪黑素分泌較少�；�因表達譜分析顯示，小猴大多數節律基因表達異常，很多與睡眠剝奪、抑郁癥及衰老相關的基因上調。

　　“最期望的就是在這些猴子身上找到節律紊亂者的精神癥狀，這是非人靈長類較之小鼠等實驗動物的真正優勢。”仇佩緣介紹，“本次研究顯示，小猴的睡眠周期縮短，但Bmal1敲除小鼠的睡眠周期是增長的。而且猴子表現出怕人、避免與人對視等問題，這些癥狀在小鼠身上很難探測到。”

　　此外，研究人員在血液檢測中發現與壓力應激相關的皮質醇在敲除猴的血液中一直處于高水平，這讓他們聯想到敲除猴在與人接觸時極度緊張的反應。當有人靠近敲除猴時，它會雙手抱住頭部，蜷縮在角落里，不敢活動。如果將敲除猴放入一個新環境中，它也不能很快地適應，不敢像正常猴那樣在環境中自由探索。

　　研究人員還做了一個經典的聽覺刺激實驗，在給出的一連串規律聲音中隨機插入特殊的聲音，記錄猴子聽到聲音時的腦電。結果發現，敲除猴大腦在識別和反映這些特殊事件的能力上不如正常猴，這與精神分裂患者的情況類似。

　　中國科學院神經科學研究所靈長類疾病模型研究組研究人員唐騁介紹，節律紊亂往往伴隨著神經退行性疾病的發生，患者往往會遭受各種各樣的睡眠問題，繼而出現睡夢中運動，白天與人交流出現障礙等。但在之前，人們一直不太清楚這些究竟是睡眠紊亂的直接后果，還是長期失眠或服藥的副作用。此外，有很多研究表明節律紊亂或睡眠障礙是一些精神疾病，如雙向情感障礙、抑郁癥的早期癥狀，但之前很難認定一只小鼠有抑郁或是雙向情感障礙之類的問題，而這在非人靈長類身上就很明顯。

　　唐騁表示，隨著近年來神經所新開發的縮短猴生殖周期技術的不斷優化，以及體細胞克隆猴的實現，有望構建出足夠數目的具有統一遺傳背景的動物模型。（記者 王瀟雨）